就在张仪相魏的期间，秦与六国冲突不断，而秦国每战必胜。
先是秦国进攻韩国，拿下了鄢地（今河南鄢陵北）。第二年，六国合纵攻秦。秦军东出函谷关，大破联军。这是自合纵以来，六国唯一的一次像样的对秦作战，可惜大败亏输。
又过了一年，韩、赵、魏三国曾联兵攻秦。秦国派庶长樗里疾与之大战，击溃联军，俘虏了韩军主将申差，击败赵公子渴、韩太子奂，斩首八万二千。
秦国连连遭受攻击，遂视韩、赵为肘腋之敌，要对两国实施重点打击。
张仪一回到秦国，马上就介入了一场关于战略方向的讨论。
秦之西方，有渐渐坐大的巴、蜀；秦之东方，有虎视眈眈的韩国。目前秦国的实力，可以在其中一个方向上来一场大决战了，是先灭巴蜀，还是先攻韩？秦惠文王召开会议，问计于诸位大臣。
张仪根本不把巴蜀当一盘菜，根据秦与山东诸国争锋的大势，他认为应先伐韩，打掉一个出头的，可以震慑其他诸国，从而开始底定天下的大业。
而秦国名将司马错持相反意见，认为应该先伐巴蜀。司马错的一意见是：拿下巴蜀，可以富国广地，营建攻楚的前进基地，而后再图中原，看似缓慢，实际很稳妥。
秦惠文王权衡再三，采取了司马错的主张，先打扫好后院再说。但他对张仪信任如故，命张仪与司马错同率大军西征。两人不辱使命，并不因见解不同而互相掣肘，而是配合默契，率秦军在葭萌关(今四川广元昭化镇)与蜀军决战，大获全胜，灭掉了蜀国。而后又接连灭掉苴、巴，使巴蜀与汉中、关中连成一体，疆土大大膨胀。
秦惠文王还派自己的儿子公子通，去治理巴蜀旧地，使之迅速与内地文明接轨。
秦的这一胜利，使它最终获得了出击中原、消灭六国的实力。虽然合纵的铁壁仍在，但双方的强弱已开始易位。
就在这个时候，又传来了让张仪亦忧亦喜的消息——合纵的核心人物苏秦在齐国被刺！
当时苏秦正在齐国做客卿，颇受齐王信任。齐国的大夫中，有不少人不服，与之争宠，就派人行刺苏秦。
苏秦受了重伤，自知性命不保，决心不放过凶手，在临死时又玩了一回诡计。
齐王到处搜寻刺杀苏秦的凶手，但抓不到，苏秦就说：“我是不行了，大王可在我死后将我五马分尸，诈称我为燕国的卧底。这样，刺杀我的人肯定要跑出来请赏，您就可以把他抓住了，为我报仇。”
齐王照办，果然谋刺的人以为歪打正着，自己跑出来向齐王报功请赏，自投了罗网。
苏秦一死，合纵势力江河日下，再也组织不起像样的抗秦联盟了。
张仪大大松了一口气、
就在张仪回秦后，秦惠文王称王的第十二年，秦国又开始打楚国的主意了。楚国是邻近大国，又与其他五国不合，处于孤立状态，正好下手。
于是，张仪故伎重演，又跑到楚国去当相国了。
这是张仪一生中玩得最成功的一次谋略。后代不断有人说，张仪是史上最大的诈骗犯，而受害者就是那个可怜的楚怀王。这样看问题当然也可以。
不过，提到楚怀王，大家心里就会有一点数了。他是楚国史上最贪婪、最昏庸的一个主儿，把忠心耿耿的屈原气得跳了江。这样的受害者，不同情他也罢。
再者说，国与国之间的政治、军事较量，并不是契约交易，而是斗智斗勇，不存在诚信无欺原则，只存在利益为本原则。他方“兵不厌诈”，你方就要洞若观火，光埋怨人家不诚实有什么用？
说起来，“张仪相楚”有一个较大的战略背景，事情牵连到齐国。齐国离秦国虽远，但时不时地，就要跟秦国捣一捣乱，很是讨厌。在合纵连横的大戏中，齐国曾帮助楚国攻秦，夺取了秦国的曲沃。
秦吃了这一暗算，当然要复仇。可是齐、楚一贯友好，强强联合，动哪一个，另一个都要帮忙。秦惠文王为此愁得脑瓜子疼，他对张仪说：“吾欲伐齐，然齐楚两国正眉来眼去，关系好的不得了。您为寡人考虑一下，怎么办？”
张仪说：“请大王为臣准备车马和财货，臣请试之。”
征得秦王同意，张仪就南下去见楚王了，他对楚怀王说：“敝邑之王（指秦王）最敬重的人，莫过于大王了；我这做臣子的，也最希望能给大王您做臣子了；敝邑之王最痛恨的君主，莫过于齐王，而我张仪最不愿侍奉的君主，也莫过于齐王。现齐之罪恶，对秦王来说是最重的，所以秦才打算发兵征齐，无奈您这个大国跟齐有友好盟约，以致秦王没法侍奉您，我张仪也做不成大王您的臣子（笔者注：一钱不值的mí_hún汤，在游说中尤有必要）。然而大王若能闭关绝齐，我就能劝说秦王献给楚国商、於之地，方圆共有六百里呐！如此，齐（失了楚这个盟友）必实力衰弱；齐弱，则必听从大王的驱使。大王您要是这么干，北可削弱齐，西可对秦施恩，又白得了商於之地，算是您赚的吧。如此一计，而三利都来呀！”
这可以说是史上最成功的一篇直销广告词。楚怀王听了大悦，当场就拍板成交。然后又将他跟张仪做的这个交易公布于朝廷，对大臣们说：“我没费事，就得了秦国的商於之田，方圆六百里呐！”
群臣多为马屁精，全都祝贺“领导英明啊”，唯有那个被张仪排挤到楚