晋武帝太康中（285年），龟兹王遣子入侍。前秦建元十八年（382年)苻坚之大将吕光率兵七万伐龟兹，龟兹王白纯不降，吕光进军讨平龟兹。
北魏高祖孝文皇帝延兴五年（475年）龟兹等国遣使朝贡。太和二年（478年）龟兹国献名驼龙马珍宝。三年（479年）吐谷浑、龟兹、粟特等国遣使朝贡。5世纪后，龟兹先后沦于嚈哒、吐蕃、回鹘之手，佛教文明曾受摧残。
《隋书·龟兹》“龟兹国，汉时旧国，都白山之南百七十里，东去焉耆九百里，南去于阗千四百里，西去疏勒千五百里，西北去突厥牙六百余里，东南去瓜州三千一百里。龟兹王姓白，字苏尼咥。都城方六里。胜兵者数千。风俗与焉耆同。龟兹王头系彩带，垂之于后，坐金师子座。龟兹国土产多稻、粟、菽、麦，饶铜、铁、铅、麖皮、铙沙、盐绿、雌黄、胡粉、安息香、良马、封牛。隋大业中（615年），龟兹国王遣使贡方物。”
唐太宗贞观八年（634年），龟兹、吐蕃、高昌、女国、石国遣使朝贡。贞观十六年（664年）唐太宗派遣昆丘道副大总管郭孝恪讨伐龟兹，破都城，郭孝恪自留守，龟兹国相那利率众遁逃。那利等率众万余，与城内降胡表里为应攻郭孝恪。郭孝恪中流矢死，将军曹继叔收复都城。贞观二十二年648年设安西节度使，抚宁西域，统龟兹、焉耆、于阗、疏勒四国。安西都护府治所，在龟兹国城内，管戍兵二万四千人。
唐高宗麟德四年（667年）吐蕃陷白州等一十八州，又陷龟兹拨换城，之。罢安西四镇。上元中龟兹王白素稽献银颇罗、名马。
宋朝咸平四年、大中祥符三、六年、天禧元年、四年、天圣二年、七年、九年、景祐四年、宁熙四年、五年、绍圣三年，龟兹前后遣使朝贡十二次。
11世纪末，回鹘的黑汗王朝改宗伊斯兰教，对西域诸佛国发起了旷日持久的“圣战”。14世纪，改宗伊斯兰的察合台汗秃黑鲁帖木儿对龟兹的佛教教徒进行了残酷的迫害，对佛教文化进行了毁灭性的破坏。佛教寺院庙宇被拆毁，佛像被捣毁，佛教经典文献被焚烧，佛教教徒被屠杀，具有千余年历史的龟兹佛教文化被破坏殆尽。当地佛教僧侣或被迫接受伊斯兰教，或逃往异国他乡，或抗拒被杀。
龟兹语属于印欧语系中centum语组的吐火罗语方言b，用印度的婆罗米文字(brai)书写。由于在语言学分类学上吐火罗语与其近邻—印欧语的主要东方分支语组的印度-伊朗语(indo一iranian)的距离较远，反而与分布于欧洲的centum语组的拉丁一凯尔特语与日尔曼语有较近的关系，故它在印欧语分类学的研究中占有举世公认的重要地位。这使得龟兹成为古印欧语在东方分布最远点的标志地名之一。
克孜尔千佛洞的塑像和壁画都绘在支提窟内，虽然塑像多已毁坏，但壁画尚保存约有5000多平方米。壁画的题材主要是佛传、因缘和本生故事。
一类是描述佛的传记，主要布置在方形窟的四壁，以连续性的方格画面，将佛的一生从头到尾绘出，从而加以表现。
另一类是说法图，主要布置在中心柱窟主室的两侧壁，虽多采用方格画面的形式，但却是单独成幅，一幅有自己的一个主题，幅与幅之间没有相互承接的关系。因缘故事主要表现了众生对佛所作的种种供养和显示了佛的神通广大。本生故事则是表现佛前世行菩萨道时的种种难行和苦行。
这些因缘和本生故事，除少数绘于方形窟的四壁，其它大都布置在中心柱窟的主室和方形窟的券顶上，采取单幅构图的形式，将券顶划分成许多的菱格，每一菱格绘一则故事。由于菱格的空间较小，所以画面采用少量的人物和衬景，并选取最能概括故事内容的典型情节来表现，从而显得十分简洁明快。第17号窟的窟顶就绘有38种本生故事画。
此外，壁画中也有反映当时生产、生活和民间习俗的内容，如第38窟所绘的伎乐图，图中乐工或弹琵琶，或抱箜篌，或吹横笛，千姿百态，妙趣横生。第175窟中的耕地、制陶图，则是展现出了当时生产劳动的场景，是研究新疆的历史和文化艺术宝贵的实物资料。克孜尔千佛洞在中国石窟艺术中占有一定的地位，对研究龟兹社会的历史、佛教文化以及中西文化的交流都具有重要的意义。
克孜尔石窟和敦煌莫高窟同享中国“四大石窟”之美誉。但是克孜尔石窟是全国开凿最早的石窟，始建于公元3世纪，比莫高窟还要早。现存已编号的洞窟236个，其中窟形完整的135个，尚有壁画的80个，壁画总面积1万余平方米。其风格独特之窟形和壁画，均可代表龟兹文化的水平，有很高的研究价值。1961年列为全国第一批重点文物保护单位。
佛教很可能是最初由龟兹传入中国的。法国汉学家列维在《所谓吐火罗语b即龟兹语考》一文中指出据中国最早的2世纪佛经译本中的佛教用语如“沙门”、“沙弥”不能对比梵文的enera，但与龟兹语的ir很近，由此断定中国2世纪佛经必定是从原始的龟兹语翻译而来，龟兹语作为佛经传入中国的谋介，大约在公元一世纪。著名的佛经翻译家如龟兹国师鸠摩罗什于401年到长安