孙可望大怒，设计要除掉李定国，被李定国识破，自知不敌李定国，降清。因为其降清，云贵一带的部署暴露无遗，大西军接连遭受惨败。
李定国虽曾试图跟郑成功所部联络，东西对进，但因为郑成功所部联络不便而耽误了时日，终未能挽回颓势。
永历朝廷不得不重新考虑退路，讲官刘范主张“入巴蜀，依靠夔东十三家，经营陕洛地区。”；李定国主张“撤入湖南地区，如果获胜六诏可以攻下，如果不胜可以进入越南，召集东南亚诸国反清义士，航海到厦门和郑成功汇合，共同进行抗清。”；勋臣沐天波、权臣马吉翔则主张“退守滇西，一旦事急则逃入缅甸。”
各方争执不下，待到清军大兵压境，永历帝匆忙选择了后者。
公元1661年（永历十五年，顺治十八年），清军吴三桂部十万大军进入缅甸，逼缅王交出永历帝。次年，于昆明将永历帝缢杀，南明至此灭亡。
李定国闻讯，悲愤成疾，于公元1662年六月在勐腊（在澜沧江以西）病逝，时年42岁。
李定国死后，部下有数千人依其遗言不降，聚于阿瓦河东百里，称为“桂家”。勐腊各族人民亦奉李定国为神，过晋王墓均膜拜，并于后山复建“汉王庙”，每年春节进行隆重祭祀。