辛毗字佐治，颍川阳翟人也。其先建武中，自陇西东迁。毗随兄评从袁绍。太祖为司空，辟毗，毗不得应命。及袁尚攻兄谭於平原，谭使毗诣太祖求和。英雄记曰：谭、尚战於外门，谭军败奔北。郭图说谭曰：「今将军国小兵少，粮匮势弱，显甫之来，久则不敌。愚以为可呼曹公来击显甫。曹公至，必先攻鄴，显甫还救。将军引兵而西，自鄴以北皆可虏得。若显甫军破，其兵奔亡，又可敛取以拒曹公。曹公远侨而来，粮饷不继，必自逃去。比此之际，赵国以北皆我之有，亦足与曹公为对矣。不然，不谐。」谭始不纳，后遂从之。问图：「谁可使？」图答：「辛佐治可。」谭遂遣毗诣太祖。太祖将征荆州，次于西平。毗见太祖致谭意，太祖大悦。后数日，更欲先平荆州，使谭、尚自相弊。他日置酒，毗望太祖色，知有变，以语郭嘉。嘉白太祖，太祖谓毗曰：「谭可信？尚必可克不？」毗对曰：「明公无问信与诈也，直当论其势耳。袁氏本兄弟相伐，非谓他人能间其间，乃谓天下可定於己也。今一旦求救於明公，此可知也。显甫见显思困而不能取，此力竭也。兵革败於外，谋臣诛於内，兄弟谗阋，国分为二；连年战伐，而介胄生虮虱，加以旱蝗，饥馑并臻，国无囷仓，行无裹粮，天灾应於上，人事困於下，民无愚智，皆知土崩瓦解，此乃天亡尚之时也。兵法称有石城汤池带甲百万而无粟者，不能守也。今往攻鄴，尚不还救，即不能自守。还救，即谭踵其后。以明公之威，应困穷之敌，击疲弊之寇，无异迅风之振秋叶矣。天以袁尚与明公，明公不取而伐荆州。荆州丰乐，国未有衅。仲虺有言：取乱侮亡。方今二袁不务远略而内相图，可谓乱矣；居者无食，行者无粮，可谓亡矣。朝不谋夕，民命靡继，而不绥之，欲待他年；他年或登，又自知亡而改脩厥德，失所以用兵之要矣。今因其请救而抚之，利莫大焉。且四方之寇，莫大於河北；河北平，则六军盛而天下震。」太祖曰：「善。」乃许谭平，次于黎阳。明年攻鄴，克之，表毗为议郎。
久之，太祖遣都护曹洪平下辩，使毗与曹休参之，令曰：「昔高祖贪财好色，而良、平匡其过失。今佐治、文烈忧不轻矣。」军还，为丞相长史。
文帝践阼，迁侍中，赐爵关内侯。时议改正朔。毗以魏氏遵舜、禹之统，应天顺民；至於汤、武，以战伐定天下，乃改正朔。孔子曰「行夏之时」，左氏传曰「夏数为得天正」，何必期於相反。帝善而从之。
帝欲徙冀州士家十万户实河南。时连蝗民饥，群司以为不可，而帝意甚盛。毗与朝臣俱求见，帝知其欲谏，作色以见之，皆莫敢言。毗曰：「陛下欲徙士家，其计安出：」帝曰：「卿谓我徙之非邪？」毗曰：「诚以为非也。」帝曰：「吾不与卿共议也。」毗曰：「陛下不以臣不肖，置之左右，厕之谋议之官，安得不与臣议邪！臣所言非私也，乃社稷之虑也，安得怒臣！」帝不答，起入内；毗随而引其裾，帝遂奋衣不还，良久乃出，曰：「佐治，卿持我何太急邪？」毗曰：「今徙，既失民心，又无以食也。」帝遂徙其半。尝从帝射雉，帝曰：「射雉乐哉！」毗曰：「於陛下甚乐，而於群下甚苦。」帝默然，后遂为之稀出。
上军大将军曹真征硃然于江陵，毗行军师。还，封广平亭侯。帝欲大兴军征吴，毗谏曰：「吴、楚之民，险而难御，道隆后服，道洿先叛，自古患之，非徒今也。今陛下祚有海内，夫不宾者，其能久乎？昔尉佗称帝，子阳僭号，历年未几，或臣或诛。何则，违逆之道不久全，而大德无所不服也。方今天下新定，土广民稀。夫庙算而后出军，犹临事而惧，况今庙算有阙而欲用之，臣诚未见其利也。先帝屡起锐师，临江而旋。今六军不增於故，而复循之，此未易也。今日之计，莫若脩范蠡之养民，法管仲之寄政，则充国之屯田，明仲尼之怀远；十年之中，强壮未老，童龀胜战，兆民知义，将士思奋，然后用之，则役不再举矣。」帝曰：「如卿意，更当以虏遗子孙邪？」毗对曰：「昔周文王以纣遗武王，唯知时也。苟时未可，容得已乎！」帝竟伐吴，至江而还。
明帝即位，进封颍乡侯，邑三百户。时中书监刘放、令孙资见信於主，制断时政，大臣莫不交好，而毗不与往来。毗子敞谏曰：「今刘、孙用事，众皆影附，大人宜小降意，和光同尘；不然必有谤言。」毗正色曰：「主上虽未称聪明，不为闇劣。吾之立身，自有本未。就与刘、孙不平，不过令吾不作三公而已，何危害之有？焉有大丈夫欲为公而毁其高节者邪？」冗从仆射毕轨表言：「尚书仆射王思精勤旧吏，忠亮计略不如辛毗，毗宜代思。」帝以访放、资，放、资对曰：「陛下用思者，诚欲取其效力，不贵虚名也。毗实亮宜，然性刚而专，圣虑所当深察也。」遂不用。出为卫尉。
帝方脩殿舍，百姓劳役，毗上疏曰：「窃闻诸葛亮讲武治兵，而孙权巿马辽东，量其意指，似欲相左右。备豫不虞，古之善政，而今者宫室大兴，加连年谷麦不收。诗云：民亦劳止，迄可小康，惠此中国，以绥四方。唯陛下为社稷计。」帝报曰：「二虏未灭而治宫室，直谏者立名之时也。夫王者之都，当及民劳兼办，使后世无所复增，是萧何为汉规摹之略也。今卿为魏重臣，亦宜解其大归。」帝又欲