至正二十三年四月，陈友谅集结兵马围困洪都府。数月间，陈友谅部攻陷吉安、临江，又攻克无为州，数名官员战死。七月，朱元璋不想事态继续恶化，再次率军攻打洪都府。这次，双方都抱着决一死战的心思，动用兵力很多。朱元璋在泾江口和南湖嘴设下伏兵，阻断陈友谅的退路。陈友谅得知朱元璋赶来，撤去围困洪都府的兵马，与朱元璋战于鄱阳湖中。
陈友谅率军数十万，庞大的战船相互连属，列开阵势，犹如墙壁一般，横在湖面上。陈友谅的这批战船船体坚固庞大，泊在湖面上，绵延数十里，旌旗飘舞，战船上士兵操戈，映着日光，寒意森森。朱元璋在军中远远眺望鄱阳湖中陈友谅的阵势，心中感叹：“此番恶战，不知鹿死谁手！但是，务须全力以赴，只要铲除陈友谅，剩下的其他势力不足为患。”
之后，两军在康郎山遭遇，发生恶战。朱元璋将本部分为十一队，采用游击战术，避实就虚，扰乱陈友谅的战船军阵。数次交锋，各有损伤，但因为双方只是相互试探彼此战力，损伤还不算大。但是，接下来，两军终于开始大的交战。朱元璋令徐达率精兵向陈友谅的军阵冲杀，而俞通海则以火炮掩护徐达的先锋队。俞通海的水军曾在巢湖盘踞多年，惯于水战，与陈友谅的水军旗鼓相当。陈友谅见如此战法，已是僵持之局面，根本无法从根本上击溃朱元璋，于是，陈友谅令部下张定边率一支水军，绕开徐达等人的先锋队，避开俞通海的火炮阵，从侧翼靠近朱元璋的战船，然后发动突袭。
朱元璋正忙于筹划战事，不期张定边竟以身犯险，孤军深入，来攻打本部。朱元璋的战船被张定边围困，后退无路，形势危急，千钧一发。张定边令士兵纷纷抛出铁钩，搭住朱元璋的战船船舷，然后令他们竭尽所能攀爬到朱元璋的战船上，要将朱元璋斩杀。朱元璋身边侍卫不顾生命，来保护朱元璋。不出片刻，战船上尸体枕藉，鲜血横流。在附近的常遇春发觉朱元璋身陷危境，忙令将士操纵转船，急速靠近朱元璋的战船。朱元璋差点死于张定边之手，危急关头，常遇春与高扬同时射出一箭，常遇春一箭射中张定边的胸口，高扬一箭则射中张定边咽喉。这两箭的冲力极大，张定边被冲出数步，然后靠在船舷上，缓缓倒了下来。常遇春与高扬几乎同时跳跃到朱元璋的战船上，将战船上的敌人尽数杀死。
朱元璋死里逃生，下令众将士后退。数日之后，两军再次交战。这次，陈友谅动用所有战船，气势逼人，要把朱元璋部彻底绞杀在鄱阳湖中。朱元璋的水军战船不如陈友谅，诸将面对陈友谅的巨大战船，犹豫不决，一时锐气尽失。数日前，朱元璋差点命丧鄱阳湖，这种事回想起来，众人心有余悸，如今，又要以卵击石，不免气馁。朱元璋恼怒异常，亲自指挥众将士发起攻势，有心生怯意，猥琐不肯前进的，朱元璋为鼓舞士气，不得不下令将他们斩杀，如此一来，那些不肯冲锋陷阵的都抱着必死之心，奋勇冲杀。恰好这时起了东北风，高扬奔到朱元璋面前，说：“主公，要破陈友谅的船阵，需用火攻。末将愿带领一支士兵，驾驶小舟，前去引燃陈友谅的战船。”原来，朱元璋在决战前早就采纳了刘伯温的建议，要效仿三国周瑜火烧曹操战船的法子，以火攻之法焚烧陈友谅的战船，无奈一直等不到东北风，因而不敢轻易施用火攻之法，及刮起东北风，朱元璋不禁赞叹：“刘先生果然有孔明之才，他所预料的大风终于刮起来了。”当下，朱元璋令高扬率敢死之士驾驶七艘填充满桐油、火药的小船，冲向陈友谅的船阵。高扬冲到敌军战船前，下令士兵跃入水中，引燃小船上的桐油，然后迅速往回游。小船上的桐油迅速燃烧，随即引爆了船舱内的火药，爆炸声起，小船船体被火药撕裂，燃烧的碎木落在陈友谅部战船上，有的战船则被火药炸开，湖水灌入船体，船身倾斜，敌军顿时陷入混乱。
;